Az érettségi után a budapesti Pázmány Péter Tudományegyetemen folytatta tanulmányait, ahol 1919-ben bölcsészdoktori, 1920-ban görög-latin szakos tanári oklevelet szerzett, majd ismereteit a greifswaldi, heidelbergi és tübingeni egyetemeken gyarapította. 1926-tól a budapesti egyetemen a görög-római vallástörténet című tárgykör magántanára volt, valamint a középiskolai tanárképző intézetben görög nyelvtant adott elő.
Tudományos érdeklődésének középpontjában az ókori görögség – mint az európai kultúra alapvető közös hagyománya – állt. 1929-es görögországi útján találkozott Walter F. Otto német vallástörténésszel, aki először ábrázolta a görög isteneket „lelki realitásként”. Kerényi e nézőpontot átvéve felismerte, a görögök vagy bármely más nép megértéséhez nem csak nyelvüket, hanem mitológiájukat is ismerni kell. A mítoszt, amely az ősi kultikus szertartások, a rítusok forrásaiból merít, az emberiség önértelmezésének, a transzcendentális lét kifejezésének tekintette, amely az ember életében, gondolataiban, nyelvében és cselekedeteiben is fellelhető. Első jelentős németül írt műve 1927-ben vallástörténeti alapon elemezte a görög irodalmat, a 30-as évek végére neve nemzetközileg ismerté vált. Számos tanulmányt írt, szabadegyetemi előadásai szellemi szenzációt jelentettek. Tanítványi köréből a hazai ókortudomány következő nemzedékének olyan meghatározó kutatói kerültek ki, mint Devecseri Gábor és Szilágyi János György. Szerkesztette a Kétnyelvű klasszikusok sorozatát, publikációi jelentek meg az akkor egyetlen hazai tudományos orgánumban, az Egyetemes Philologiai Közlönyben, amelynek 1924–1934 között szerkesztője is volt.
Az emberiség közös mitológiai hagyománya érdekelte, s mivel azt hirdette, hogy az európai kulturális hagyomány ellenében vagy figyelmen kívül hagyásával jelentős magyar szellemi teljesítmény nem lehet, szembekerült a kor magyarkodó kultúrpolitikájával. Budapestről fokozatosan kiszorították, 1934-től Pécsett és Szegeden tanított, a szegedi egyetemen 1940-43 között tanszékvezetőként, az 1935-ben indult Pannonia Könyvtár és az 1937-től kiadott Műhely munkatársai között is jelen volt. 1935-ben Hamvas Bélával megalapította a Sziget-kör elnevezésű, a klasszikus görög hagyományból merítkező szellemi műhelyt, közösen szerkesztették a Sziget című folyóiratot is, amely a nacionalizmus fanatizáló hatása és a német befolyás ellen küzdő szellemi fórum lett. Könyvei számos országban több kiadást értek meg, Görög mitológiája tíz nyelven jelent meg.
1943 elején hivatalosan tanulmányútra mehetett Svájcba, mivel a Kállay-kormány olyan nemzetközi tekintélyű, politikailag nem kompromittált személynek tekintette, aki tanúskodhat az európai humanista hagyományt vállaló, a náci szövetségtől szabadulni akaró Magyarországról. A tervezett rövid utazásból a második világháború végéig tartó külföldi tartózkodás lett, ezalatt Thomas Mann-nal, Hermann Hessével, a modern lélektani kutatások iránti érdeklődése révén Carl Gustav Junggal és Szondi Lipóttal is kapcsolatba került. A bázeli egyetemen a magyar nyelv és irodalom vendégtanára lett, Junggal közösen írtak könyvet, létrehozták a zürichi Jung Intézetet, Thomas Mann-nal folytatott levelezését is kiadták.
A háború után, 1947-ben hazatért, de a neki ígért tanszékből a kommunisták térnyerése miatt semmi sem lett. Miután Lukács György egy cikkében a vallástörténetet „fasiszta tudománynak”, Kerényit a fasizmus szekértolójának minősítette, ismét emigrált. Visszatért Svájcba, a dél-svájci Asconában telepedett le és 1962-ben megkapta az állampolgárságot. 1948-tól 1966-ig Zürichben a Jung Intézet tudományos kutatásait irányította, közben 1955-56-ban a bonni, 1960-ban az oslói és római, 1961-ben a zürichi, 1964-ben a genovai egyetemen volt vendégprofesszor. 1956 után részt vállalt az emigrációt választó magyar egyetemista ifjúság szellemi arculatának kialakításában. Összegyűjtött művei 1966-tól jelentek meg Münchenben, munkáit Magyarországon csak a 80-as évektől adták ki újra. Kerényi Károly 1973. április 14-én halt meg a Zürich melletti Kilchbergben.
Tudományos munkássága elismeréseként 1931-ben megkapta a görög György-rend tiszti keresztjét, a frankfurti Kultúrmorfológiai Intézet, a firenzei Etruszk Tanulmányok Intézet tagja, a Norvég Tudományos Akadémia külső tagja, az Uppsalai Egyetem tiszteletbeli doktora volt. 1946-ban a Magyar Tudományos Akadémia levelező tagja lett, de a kommunista hatalomátvétel után, 1949-ben lefokozták tanácskozó taggá, akadémiai tagságát csak a rendszerváltás idején, 1989-ben állították vissza. 1948-ban Baumgarten-díjjal, 1990-ban posztumusz Széchenyi-díjjal tüntették ki, 2003-ban a nemzetközi klasszika-filológiát gazdagító életművét Magyar Örökség-díjjal ismerték el. 2020-ban a Digitális Irodalmi Akadémia (DIA) posztumusz tagjelöltjeinek sorába választották.
Első házasságából született lánya, Kerényi Grácia költő, műfordító lett. Hagyatékának egy részét, értékes könyvtárát és Svájcban elhunyt özvegye levelezését lánya, Cornelia Isler-Kerényi 1990-ben a Pécsi Tudományegyetem könyvtárának és a klasszika-filológia tanszéknek adományozta, az egyetem legrégebbi szakkollégiumát is róla nevezték el. Az ideológiai megalkuvásra képtelen, a szókimondást erkölcsi kötelességének érző tudósról mintázta barátja, Szerb Antal az Utas és holdvilág Rudi Waldheim professzorát.
(Borítókép forrása: Wikipédia)
